儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管经过手术、标准放疗和化疗等综合治疗，高危MB患者的预后仍然不容乐观。免疫疗法在改善脑癌预后方面展现了良好前景，目前的研究主要集中在T细胞的应用与激活。然而，这一方法在脑肿瘤治疗中面临诸多挑战，主要是由于肿瘤微环境对T细胞的浸润与活化存在显著阻碍。大多数脑肿瘤由于其免疫惰性，表现出对基于T细胞的免疫疗法的“耐药性”。

在脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，尤其是巨噬细胞，是免疫抑制的重要来源。肿瘤相关巨噬细胞一般会经历M2极化，分泌诸如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，导致肿瘤的免疫逃逸。因此，开发有效的新方法重编程巨噬细胞，克服肿瘤对免疫治疗的耐药性，变得尤为迫切。

放疗（RT）通常被视为一种能刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，因为它可以通过肿瘤细胞裂解释放肿瘤特异性抗原，从而激活免疫反应。在这方面，超高剂量率（FLASHRT，剂量率≥40 Gys−1）辐射的应用显示出提高开疗效果并减少正常组织毒性的潜力。考虑到维持正常脑功能和神经认知的关键性，FLASHRT在治疗脑肿瘤患儿中的应用前景广阔。

尽管FLASH放疗在正常组织中可能具有较低的毒性并有望用于实体瘤的治疗，但其对肿瘤免疫的具体效果仍需深入研究。我们使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，发现FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析表明，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型转变，并促进T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制的巨噬细胞极化。

机制研究表明，FLASH辐射能够消除脂质氧化酶的表达并降低氧化低密度脂质的产生，从而降低PPARγ的活性，而标准辐射则会引发巨噬细胞内活性氧依赖性PPARγ的激活。值得注意的是，FLASH放疗不仅可以改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和激活，还有助于髓母细胞瘤对GD2-CAR-T细胞疗法的敏感性。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢来逆转肿瘤的免疫抑制。

综上所述，FLASH-CAR放射免疫疗法的联合应用，可能为实体瘤的治疗带来新的希望，这一进展值得关注。同时，尊龙凯时也致力于推动这一前沿技术的发展，为更多患者带来生机。